Fons

Ezetimibs ir spēcīgs un jauns holesterīna uzsūkšanās inhibitors [1].

Holesterīns ir lipīdu molekula, un tas ir nepieciešams, lai izveidotu un uzturētu membrānas strukturālo integritāti un plūstamību.Tas kalpo arī kā D vitamīna, žultsskābju un steroīdu hormonu prekursors.

Diferencētās Caco-2 šūnās, kas inkubētas ar karotinoīdu (1 μM), ezetimibs (10 mg/L) inhibēja karotinoīdu transportu ar ɑ-karotīna un β-karotīna inhibīciju par 50%.Tas arī kavēja β-kriptoksantīna, likopēna un luteīna:zeaksantīna (1:1) transportēšanu.Tajā pašā laikā ezetimibs inhibēja holesterīna transportu par 31%.Ezetimibs samazināja virsmas receptoru SR-BI, ATP saistošo kasešu transportētāja, A apakšgrupas (ABCA1), Nīmaņa-Pika tipa C1 Like 1 proteīna (NPC1L1) un retinoīdskābes receptoru (RAR)γ, sterīnu regulējošo elementu saistošo proteīnu SREBP ekspresiju. -1 un SREBP-2, un aknu X receptoru (LXR)β [3].

Apolipoproteīna E izslēgšanas (apoE-/-) pelēm ezetimibs (3 mg/kg) inhibēja holesterīna uzsūkšanos par 90%.Ezetimibs samazināja holesterīna līmeni plazmā, paaugstināja ABL līmeni un kavē aterosklerozes progresēšanu [1].III fāzes pētījumos ar cilvēkiem Ezetimibs (10 mg) ievērojami samazināja ZBL holesterīna, kopējā holesterīna un triglicerīdu līmeni un paaugstināja ABL holesterīna līmeni [2].

Atsauces:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L u.c.Ezetimibs, spēcīgs holesterīna uzsūkšanās inhibitors, kavē aterosklerozes attīstību ApoE nokautām pelēm.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Kladeris JW.Ezetimiba atklāšana: skats no receptora ārpuses.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].A laikā, Dawson HD, Harrison EH.Ar ezetimibu apstrādātajās Caco-2 šūnās ir samazināts karotinoīdu transports un samazināta lipīdu transportētāju SR-BI, NPC1L1 un ABCA1 ekspresija.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Apraksts

Ezetimibs (SCH 58235) ir spēcīgs holesterīna uzsūkšanās inhibitors.Ezetimibs ir Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) inhibitors un spēcīgs Nrf2 aktivators.

In vitro

Ezetimibs (Eze) darbojas kā spēcīgs Nrf2 aktivators, neizraisot citotoksicitāti.Ezetimibs uzlabo Nrf2 transaktivāciju, kā atklāts luciferāzes reportiera testā.Ezetimibs arī pārregulē Nrf2 mērķa gēnus, tostarp GSTA1, hēma oksigenāzi-1 (HO-1) un Nqo-1 Hepa1c1c7 un MEF šūnās.Ezetimibs pārregulē Nrf2 mērķa gēnus Nrf2+/+ MEF šūnās, savukārt šī indukcija ir pilnībā bloķēta Nrf2-/- MEF šūnās.Kopumā Ezetimibs darbojas kā jauns Nrf2 induktors neatkarīgi no ROS[1].Cilvēka huh7 hepatocīti tiek iepriekš apstrādāti ar ezetimibu (10μM, 1 h) un inkubēja ar palmitīnskābi (PA, 0, 5 mM, 24 h), lai izraisītu aknu steatozi.Ārstēšana ar ezetimibu ievērojami samazina PA paaugstinātu triglicerīdu (TG) līmeni, kas atbilst mūsu pētījumam ar dzīvniekiem.PA terapija izraisīja ATG5, ATG6 un ATG7 mRNS ekspresijas samazināšanos par aptuveni 20%, ko palielināja ārstēšana ar ezetimibu.Turklāt ārstēšana ar ezetimibu ievērojami palielināja PA izraisīto LC3 olbaltumvielu daudzuma samazināšanos [2].

MCE nav neatkarīgi apstiprinājis šo metožu precizitāti.Tie ir paredzēti tikai atsaucei.

Ezetimiba (Eze) ievadīšana samazina aknu svaru pelēm, kuras baro ar metionīna un holīna deficīta (MCD) diētu.Tas atbilst Ezetimiba labvēlīgajai ietekmei uz aknu steatozi.Aknu histoloģija uzrāda izteiktus vairākus makrovezikulārus tauku pilienus pelēm, kuras lieto MCD diētu, taču ezetimiba terapija ievērojami samazina šo pilienu skaitu un izmēru.Turklāt ezetimibs [1] ievērojami mazina aknu fibrozi pelēm, kuras baro ar MCD diētu.Asins un aknu lipīdu līmenis, tostarp TG, brīvās taukskābes (FFA) un kopējais holesterīns (TC), ir ievērojami pazemināts ar Ezetimibu ārstētām OLETF žurkām.Turklāt OLETF žurkām ir augstāks glikozes, insulīna, HOMA-IR, TG, FFA un TC līmenis serumā nekā LETF dzīvniekiem, ko ezetimibs ievērojami samazina.Turklāt histoloģiskā analīze liecināja, ka OLETF kontroles žurkām hepatocītos tika konstatēti lielāki lipīdu pilieni nekā vecuma LETO kontroles grupās, kuras tiek vājinātas, ievadot ezetimibu [2].

Uzglabāšana

Ķīmiskā struktūra