Zālestalidomīdstika atsaukts 20. gadsimta 60. gados, jo tas radīja postošus defektus jaundzimušajiem, bet tajā pašā laikā to plaši izmantoja multiplās sklerozes un citu asins vēža ārstēšanai, un tas kopā ar ķīmiskajiem radiniekiem var veicināt divu specifisku proteīnu, kas ietilpst tradicionālo “bez narkotikām” proteīnu (transkripcijas faktoru) saime, kam ir īpašs molekulārais modelis, C2H2 cinka pirksta motīvs.

Nesenā pētījumā, kas publicēts starptautiskajā žurnālā Science, zinātnieki no MIT Boulder Institute un citām institūcijām atklāja, ka talidomīds un ar to saistītās zāles var būt sākumpunkts pētniekiem, lai izstrādātu jauna veida pretvēža savienojumu, kas paredzēts aptuveni 800. transkripcijas faktoriem, kuriem ir viens un tas pats motīvs. Transkripcijas faktori saistās ar DNS un koordinē vairāku gēnu ekspresiju, kas bieži ir raksturīgi konkrētiem šūnu tipiem vai audiem; šīs olbaltumvielas ir saistītas ar daudziem vēža veidiem, kad tie kļūst nepareizi, taču pētnieki ir atklājuši, ka var būt grūti tos mērķēt uz zāļu izstrādi, jo transkripcijas faktori bieži nepalaiž garām vietām, kur zāļu molekulas nonāk tiešā saskarē ar tiem.

Talidomīds un tā ķīmiskie radinieki pomalidomīds un lenalidomīds var netieši uzbrukt saviem mērķiem, iesaistot proteīnu, ko sauc par cereblon - divus transkripcijas faktorus, kuriem ir C2H2 ZF: IKZF1 un IKZF3. Cereblon ir specifiska molekula, ko sauc par E3 ubikvitīna ligāzi, un tā var marķēt specifiskus proteīnus šūnu asinsrites sistēmas degradācijai. Ja talidomīda un tā radinieku nav, cereblon ignorē IKZF1 un IKZF3; to klātbūtnē tas veicina šo transkripcijas faktoru atpazīšanu un to marķēšanu apstrādei.

Jauna loma priekššissensnarkotiku

Cilvēka genoms spēj kodēt aptuveni 800 transkripcijas faktorus, piemēram, IKZF1 un IKZF3, kas spēj izturēt noteiktas mutācijas C2H2 ZF motīvā; konkrētu faktoru identificēšana, kas var palīdzēt zāļu izstrādē, var palīdzēt pētniekiem atklāt, vai citi līdzīgi transkripcijas faktori ir jutīgi pret talidomīdam līdzīgām zālēm. Ja klāt bija kādas talidomīdam līdzīgas zāles, pētnieki varēja noteikt precīzas C2H2 ZF īpašības, ko novēroja proteīna cereblons, kas pēc tam pārbaudīja spējutalidomīds, pomalidomīds un lenalidomīds, lai izraisītu 6572 specifisku C2H2 ZF motīvu variantu degradāciju šūnu modeļos. Visbeidzot pētnieki identificēja sešus C2H2 ZF saturošus proteīnus, kas kļūtu jutīgi pret šīm zālēm, no kuriem četri iepriekš netika uzskatīti par talidomīda un tā radinieku mērķiem.

Pēc tam pētnieki veica IKZF1 un IKZF3 funkcionālo un strukturālo raksturojumu, lai labāk izprastu mijiedarbības mehānismus starp transkripcijas faktoriem, cereblonu un to talidomīdu. Turklāt viņi veica arī 4661 mutācijas datormodeli, lai noskaidrotu, vai varētu paredzēt, ka citi transkripcijas faktori varētu pievienoties cereblonam zāļu klātbūtnē. Pētnieki norādīja, ka atbilstoši modificētām talidomīdam līdzīgām zālēm vajadzētu likt cerebloniem iezīmēt specifiskas C2H2 ZF transkripcijas faktora izoformas, lai to atkārtoti izmantotu.