Apraksts

Lenalidomīds (CC-5013) ir talidomīda atvasinājums un perorāli aktīvs imūnmodulators.Lenalidomīds (CC-5013) ir ubikvitīna E3 ligāzes cereblon (CRBN) ligands, un tas izraisa divu limfoīdo transkripcijas faktoru IKZF1 un IKZF3 selektīvu ubikvitināciju un noārdīšanos ar CRBN-CRL4 ubikvitīna ligāzi.Lenalidomīds (CC-5013) īpaši kavē nobriedušu B-šūnu limfomu, tostarp multiplās mielomas, augšanu un inducē IL-2 izdalīšanos no T šūnām.

Fons

Lenalidomīds (pazīstams arī kā CC-5013), talidomīda perorāls atvasinājums, ir pretaudzēju līdzeklis, kam piemīt pretvēža iedarbība, izmantojot dažādus mehānismus, tostarp imūnsistēmas aktivāciju, angiogēzes inhibīciju un tiešu pretaudzēju iedarbību.Tas ir plaši pētīts multiplās mielomas un mielodisplastiskā sindroma, kā arī limfoproliferatīvo traucējumu, tostarp hroniskas limfoleikozes (CLL) un ne-Hodžkina limfomas, ārstēšanai.Saskaņā ar jaunākajiem pētījumiem Lnalidomīds veicina un atjauno imūnsistēmas darbību HLL pacientiem, izraisot pārmērīgu kostimulējošo molekulu ekspresiju leikēmijas limfocītos, lai atjaunotu humorālo imunitāti un imūnglobulīnu veidošanos, kā arī uzlabojot T šūnu un leikēmijas šūnu spēju veidot sinapses ar T. limfocīti.

Atsauce

Ana Pilāra Gonsalesa-Rodrigeza, Anhels R. Peiers, Andrea Acebesa-Huerta, Letīcija Hergo-Zapiko, Monika Vilja-Alvaresa, Estere Gonsalesa-Garsija un Segundo Gonsaless.Lenalidomīds un hroniska limfoleikoze.BioMed Research International 2013.

In vitro

Lenalidomīds spēcīgi stimulē T šūnu proliferāciju un IFN-γ un IL-2 ražošana.Ir pierādīts, ka lenalidomīds kavē pro-iekaisuma citokīnu TNF-produkciju.α, IL-1, IL-6, IL-12 un paaugstina pretiekaisuma citokīna IL-10 veidošanos no cilvēka PBMC.Lenalidomīds samazina IL-6 veidošanos tieši un arī inhibējot multiplās mielomas (MM) šūnas un kaulu smadzeņu stromas šūnu (BMSC) mijiedarbību, kas palielina mielomas šūnu apoptozi[2].No devas atkarīga mijiedarbība ar CRBN-DDB1 kompleksu tiek novērota ar talidomīdu, lenalidomīdu un pomalidomīdu ar IC50 vērtībām ~30μM, ~3μM un ~3μM, attiecīgi, šīs samazinātās CRBN ekspresijas šūnas (U266-CRBN60 un U266-CRBN75) mazāk reaģē uz lenalidomīda antiproliferatīvo iedarbību devas-atbildes diapazonā no 0,01 līdz 10μM[3].Lenalidomīds, talidomīda analogs, darbojas kā molekulāra līme starp cilvēka E3 ubikvitīna ligāzes cereblonu un CKIα Ir pierādīts, ka tas izraisa šīs kināzes ubikvitināciju un degradāciju, tādējādi, iespējams, nogalinot leikēmijas šūnas, aktivizējot p53.

Lenalidomīda devu toksicitāte līdz 15, 22,5 un 45 mg/kg, izmantojot IV, IP un PO ievadīšanas veidus.Šīs maksimālās sasniedzamās lenalidomīda devas, ko ierobežo šķīdība mūsu PBS dozēšanas nesējā, ir labi panesamas, izņemot vienu peles nāvi (no četrām kopā ievadītajām devām), lietojot IV devu 15 mg/kg.Konkrēti, pētījumā netika novērota cita toksicitāte, lietojot IV devas 15 mg/kg (n=3) vai 10 mg/kg (n=45) vai jebkuru citu devu līmeni, izmantojot IV, IP un PO.

Uzglabāšana

Ķīmiskā struktūra

Saistītie bioloģiskie dati

Saistītie bioloģiskie dati